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    公开号:WO1980000567A1
    申请号:PCT/JP1979/000244
    申请日:1979-09-17
    公开日:1980-04-03
    发明作者:M Hashimoto；K Hayashi
    申请人:Dainippon Pharmaceutical Co；M Hashimoto；K Hayashi；
    IPC主号:C07F9-00
    专利说明:
    [0001] 一 明 細
    [0002] 発明の名称
    [0003] ホ ス ホ リ ノレ エ タ ノ 一ノレア ミ ン誘導体、 それ ら の製造 方法およびそれら を含有する医薬組成物
    [0004] 技術分野
    [0005] 本発明は、 抗高血圧作用およびレ ニ ン抑制作用を有 する、 新規で有用なホ ス ホ リ ノレヱ タ ノ 一 ノレァ ミ ン誘導 体に関する。
    [0006] 背景技術
    [0007] 従来、 各種のホ ス ホ リ ルエ タ ノ ー ルア ミ ン誘導体が 合成さ れ、 その薬理学的性質が検討されてき た。
    [0008] 例えば、 米国特許第 3, 6 7 8， 1 3 7 号およ びジ ャ ー ナノレ ' ォ ブ · メ デ ィ カ ル . ケ ミ ス ト リ イ （ J . Med .
    [0009] 1^ 111. )、 第 1 4卷 （ 1 9 7 1年 ） 、 第 4 9 3 〜 4 9 9 頁には、 式 （ V ) で表わ さ れる O _ 〔 3 - C 2 - ( 1 - ァ ダマ ン チ ノレ ） ェ ト キ シ ) - プ ロ ピノレ ホ ス ホ リ ノレ 〕 エ タ ノ 一ノレ ア ミ ン が レ ニ ン抑制作用を有する こ とが開示さ れて る
    [0010] OMPI しか し、 式 （ V ) の化合物は後記実験結果から 明らか な よ う 抗高血圧作用をほとんど示さない。
    [0011] ま た、 本発明者らは先に、 式 （ VI )
    [0012] O ( VI )
    [0013] C CH2CH2NH2 で表わされる 2 - C 4 - ( 4' - ク ロ 口 フ エ ノ キ シ ） フ エ ノ キ シ ァ セ チ ノレ ア ミ ノ 〕 ェ チ ノレ ホ ス ホ リ ノレエ タ ノ ー ノレ ア ミ ン が、 レ ニ ン抑制作用および反復経口投与によ り 優れた抗高血圧作用を示すこ とを見出 した （ 米国特 許第 3， 9 8 5, 8 7 5 号参照 ） 。 しかし、 式 （ W ) の化 合物の比較的高用量を動物に連続投与する と体重増加 の抑制が認め られるので、 本化合物は安全性の面で必 ず しも満足でき る も のではない。
    [0014] 本発明者 らは更に優れたホ ス ホ リ ノレ エ タ ノ 一 ノレア ミ ン誘導体を見出すために鋭意研究を重ねた結果、 ホ ス ホ リ ル ヱ タ ノ 一ノレ ァ ミ ン の水素原子 1 個を、 式 ( 式中、 Xはハ ロ ゲ ン原子を意味する ）
    [0015] で表わ さ れる 3 - Γ 4 - ( 4' - ハ ロ ゲノ ベ ン ジ スレオ キ
    [0016] O PI
    [0017] Λ WIPO - - シ ） フ エ ノ キ シ 〕 - 1 - プロ ピ 基に変換する と、 式 ( VI ) の化合物に比べて レ ニ ン抑制作用がはるかに強 く .、 しかも毒性がはるかに軽减さ れた化合物が得 られ る こ と を見出 し、 本発明を完成した
    [0018] 5 発明の開示
    [0019] 本発明は 般式 （ I ) i o ( 式中、 Xはハ ロ ゲ ン原子を意味する ）
    [0020] で表わ される 3 - 〔 4 - . ( 4' - ハロ ゲ ノ ペ ン ジ ノレ オキ シ ） フ エ ノ キ シ 〕 プ ロ ピ ノレ ホ ス ホ リ ノレ エ タ ノ 一ノレ ア ミ ン よびその生理的に許容される塩類、 それ らの製造 方法、 それらの用途な らびにそれら を含有する医薬組
    [0021] 1 5 成物に関する。
    [0022] 本発明における生理的に許容さ れる塩類には、 式 （
    [0023] I ) の化合物と無翳ま は有機酸との塩類およ び式（ I ) の化合物のァ ノレカ リ 金属塩が含ま れる。 無機酸と の塩類と しては、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸
    [0024] 2 0 塩およ び燐酸塩が、 ま た有機酸との塩類と しては、 例 えば酢酸塩、 コ ハク 酸塩、 マ レ イ ン酸塩、 フ マ ノレ酸塩、
    [0025] _ΟΜΡΙ WIPO 乳酸塩、 リ ン ゴ酸塩、 酒石酸塩、 ク ェ ン酸塩およ びメ タ ン ス レ ホ ン酸塩が あげ ら れる„ ア ル力 リ 金属塩 と し ては、 例えば ナ ト リ ウ ム塩およびカ リ ウ ム 塩があ げら れる 式 （ I ) に て Xで表わさ れるハ ロ ゲン原子には フ ッ素 ， 塩素 ， 臭素およ び ヨ ウ 素が含ま れるが、 フ ッ 素およ び塩素が特に好ま しい 式 （ I ) の化合物は、 一般式 （ n )
    [0026] ( 式中、 Xは前掲に同 じ も のを意味する ） で表わ さ れる化合物 と 一般式 （ I ) o
    [0027] II
    [0028] Y - P - O CH 2 CH 2 Z ( I )
    [0029] Y
    [0030] ( 式中、 Υ はハ ロ ゲ ン原子ま たは ヒ ド ロ キ シ基を意味 し、 ζ は保護された第一ア ミ ノ 基を意味する ） で表わさ れる化合物 と を反応させて一般式 （ w )
    [0031] OMPI _ ( 式中、 X , Y およ び z は前掲に同 じ ものを意味する
    [0032] で表わされる化合物を得、 Yがハ ロ ゲ ン原子である化 合物が得られた場合には の化合物を緩和な条件下 に加水分解 して一般式 （ IV' )
    [0033] OH
    [0034] 〔 式中、 xおよび zは前掲に同 じ ものを意味する ） で表わさ れる化合物に変換させたのち、 式 （ If ) の化 合物における第一ァ ミ ノ 基の保護基を離脱させる こ と に よ り 製造する こ とができ る。
    [0035] 上記式 （ I ) およ び （ F ) において Yで表わされる ハ ロ ゲ ン原子の具体例と-しては、 塩素原子および臭素 原子等があげられる。 ま 、 式 （ m ) ， （： ] V ) よ び ( W ) にお て zで表わさ れる保護された第一ァ ミ ノ 基の具体例と しては、 フ タ ノレイ ミ ド基 ， ト リ チ ノレ ア ミ ノ 基 ， β β - ト リ ク ロ 口 エ ト キ シ カ ノレ ポ ニ ノレ ア ミ ノ 基および t - ブ ト キ シ カ ノレ ポ ニ ノレ ア ミ ノ 基等があげら れる。
    [0036] 上記方法を反応式で示せば次の通り である。
    [0037] OMPI
    [0038] ( 式中、 x ， Y および z は前掲に同 じ も のを意味する 化合物 （ IT ) と化合物 （ 亚 ） と の反応は有機溶媒中 で行なわ れる。 有機溶媒の具体例と しては、 ク ロ ロ ホ ノレ ム ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ジ ク ロ ロ ェ タ ン 、 ジ ク ロ 口 ベ ン ゼ ン等のノヽ ロ ゲ ンィ匕炭化水素類、 ベ ン ゼ ン 、 ト ノレ エ ン等の炭化水素類、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ォ キ サ ン OMPI
    [0039] V A, WIPO 一 Ί 一
    [0040] 等のエ ー テ ノレ類、 ァ セ ト ニ ト リ ノレおよ び ピ リ ジ ン等が あげ られる。 こ れ ら の有機溶媒は無水状態の ものが好 ま しい。 式 （ m ) の化合物の使用量は、 通常、 式 （ n ：) の化合物に対 して等モノレ量ないしゃや過剰量 （ 1. 1 〜 ： I. 7 倍モ ノレ量 ） である。 式 （ IT ) において Yがハ ロ ゲ ン原子の化合物を用いる場合には、 本反応は酸結合 剤の存在下に行な う こ とが好ま しい。 酸結合剤の具体 例と しては、 ピ リ ジ ン、 キ ノ リ ンま たは ト リ エチ ノレア ミ ン の よ う な第三ァ ミ ン ぉよ び炭酸ナ ト リ ゥ ム ま は 炭酸力 リ ウ ム のよ う な炭酸ア カ リ 等があげられる。
    [0041] —方、 '式 （ m ) にお て γ が ヒ ド ロ キ シ基である化合 物を用いる場合には、 本反応は縮合剤の存在下に行な う こ とが好ま しい。 縮合剤の具体例と しては、 ジ シ ク 口 へキ シ ノレカ ノレボ ジ イ ミ ド ， ト リ ク ロ ロ ァ セ ト ニ ト リ ノレ およ び ト リ イ ソ プ ロ ピ ノレ ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ニ ノレ ク 口 リ ド等があげ られる。 反応温度は、 式 （ ) の化合物の 種類 よび酸結合剤ま は縮合剤の有無等によ り 異な るが、 通常約一 2 0 °c ない し約 0 °c、 好ま し く は 約 0 °C ない し約 5 0 での範囲である。 式 （ IF ：) の化合 物は単離、 精製 しても よ が、 粗製のま ま次工程の反 応に使用する こ とができ る。
    [0042] O PI _ WIPO * 式 （ iy ：) にお て γがハ ロ ゲ ン原子である化合物か ら式 （ if ) の化合物への加水分解は、 式 （ w ) の化合 物.を水と接触させる こ とに よ り容易に行なわれる。 本 反応は通常、 室温ないし約 7 o °cで前工程で得られた 反応液を塩化ナ ト リ ウ ム ま たは塩化力 リ ウ ム のよ う な 塩を含む水と振と うするか、 ま たは水と ピ リ ジ ン と の 混液に激し く 攪拌 しながら注入する こ とによ り行なわ れ o
    [0043] 式 （ IT )の化合物における第一ァ ミ ノ 基..の保護基の 離脱反応は、 常法によ り 行なわれる。 例えば、 Z がフ タ ノレ イ ミ ド基の場合には、 メ タ ノ 一 ノレ ， エ タ ノ ー ルま たはイ ソ プロパ ノ 一 ノレ のよ う な低級ア クレ コ 一 ノレ中で、 化合物 （ If ) を室温ないし約 9 0 °Cで ヒ ドラ チ ン ヒ ド ラ ー ト で処理する こ とによ り 行なわれる。 Z が ト リ チ ァ ミ ノ 基の場合には、 化合物 （ If ) を室温ないし約 1 0 0 °Cで酢酸と水との混液で処理する こ とによ り、 1 β , β , β - ト リ ク ロ ロ ェ ト キ シ カ ノレ ポ ニ ノレ ア ミ ノ 基 の場合には、 化合物 （ If ) を約 0 で な し室温で亜錯 —酢酸で処理する こ とによ り 、 ま た z が t - ブ ト キ シ カ ルボ ニ ノレ ア ミ ノ 基の場合には、 ク ロ ロ ホ レ ム 、 ジォ キサ ンま たは酢酸のよ う な溶媒中で、 化合物 （ If ) を 約 0 で ない し室温で塩化水素ま たは ト リ フ ルォ ロ酢酸 のよ う な酸で処理する こ とによ り、 保護基の離脱が行 なわれる。
    [0044] 上記反応によ り 生成する式 （ I ) の化合物は、 抽出 、 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ーおよび再結晶等の常法によ り 単 離、 精製する こ とができ る。
    [0045] 式 （ I ) の化合物は、 常法、 例えばメ タ ノ ーノレ、 ェ タ ノ 一 ノレも し く はイ ソ プロパ ノ ー ノレ のよ う な低級ァ ノレ コ — ま たは含水低級ァ コ — ノレ中で、 当量の生理的 に許容される無機も し く は有機酸ま たはア 力 リ 金属 化合物と処理する こ とによ り 、 無機も し く は有機酸と の塩類ま たはア 力 リ 金属塩に導 く こ とができ る。 無 機酸の具体例と しては、 塩化水素、 臭化水素、 硫酸お よ び鹩酸等が、 有機酸の具体例と しては、 酢酸、 コ ハ ク 酸、 マ レ イ ン酸、 フ マ ノレ酸、 乳酸、 リ ン ゴ酸、 酒石 酸、 ク ェ ン酸およ びメ タ ン ス ノレ ホ ン酸等が、 ま たァ ノレ 力 リ 金属化合物の具体例と しては、 水酸化ナ ト リ ゥ ム ま たは水酸化力 リ ゥ ムのよ う な水酸化ァ ノレ力 リ およ び ナ ト リ ウ ム メ チ ト等のァ ノレ力 リ ア クレ コ ラ ー ト 等があげら れる
    [0046] 式 （ n ) で表わされる出発物質は新規物質であ り 4 - ( 4 - ノヽ ロ ゲノ ベ ン ジ ルォ キ シ ） フ エ ノ ー ノレ と 3 - ノヽ ロ ゲ ノ - 1 - プロパ ノ 一 ノレ と を、 水ま たは舍水低 級了 レ コ 一 ノレ中で、 水酸化ナ ト リ ウ ム ま たは水酸化力 リ ゥ ムのよ う な塩基の存在下に加熱反応させる こ とに よ り 製造すァる こ と がで き る。 な お、 4 - ( 4' - ノヽ ロ ゲ ノ ペ ン ジ ノレ オ キ タシ ） フ エ ノ ー ノレは、 薬学雑誌 9 4
    [0047] c
    [0048] 卷 （ 1 9 7 4 年 ） 、 第 H 1 0 6 0 6 9 頁に記載の
    [0049] e
    [0050] 方法に従って容易に得る 1こ とができ る。 式 （ I ) にお いて Yがハ ロ ゲ ン原子である c
    [0051] h出発物質は、 へノレ べチ カ i
    [0052] ヒ ミ カ 4 0卷
    [0053] A
    [0054] 9 5 7年 ） 、 第 1 9 2 8 9 c 3 2 頁に記載の方
    [0055] a
    [0056] 法に従って容易に得る こ とができ る の化合物を緩 和な条件下に加水分解する こ とによ り、 式 （ 孤 ） にお いて Y が ヒ ド ロ キ シ基で あ る化合物に変換する こ と が で き る。 本発明の化合物の薬理作用を詳細に説明するために 、 以下に、 本発明の代表的化合物および公知化合物に つ ての薬理実験の結果を示す。 実験に使用した化合 物は 下の通り である。
    [0057] ( 本発明の化合物 ）
    [0058] A ： 3 - 〔 4 - ( 4' - ク ロ 口 ペ ン ジ ノレ オ キ シ ） フ エ
    [0059] O PI 画 ノ キ シ 〕 プ ロ ピ ノレ ホ ス ホ リ ノレ エ タ ノ 一 ノレ ア ン 塩酸塩
    [0060] B ： 3 - 〔 4 - ( 4' - フ ル 才 ロ ベ ン ジ レ オ キ シ ） フ エ ノ キ シ Ί プ ロ ピ ノレ ホ ス ホ リ ノレ ェ タ ノ 一 ノレ ァ ン塩酸塩
    [0061] ( 対照化合物 ）
    [0062] O - 3 - ( 2 一 ( 1 - ァ ダ マ ン チ ノレ ） ェ ト キ シ ） - 1 - プ ロ ピ ル ホ ス ホ リ ノレ 〕 ェ タ ノ 一 ノレ ア ン 〔米国特許第 3， 6 7 8, 1 3 7 号および
    [0063] Med . Chetn. 、 第 1 4 卷 （ 1 9 7 1年 ） 、 第 4
    [0064] 9 3 〜 4 9 9 頁に開示されている 〕
    [0065] 2 ： 2 - C 4 - ( 4：' - ク ロ ロ フ エ ノ キ シ ） フ エ ノ ヰ シ ァ セ チ ノレ ア ミ ノ 〕 ェ チ ノレ ホ ス ホ リ ル ェ タ ノ 一 ノレ ア ミ ン （ 米国特許第 3， 9 8 5, 8 7 5 号に開示 されている ）
    [0066] 試験例 抗高血圧作用
    [0067] 抗高血圧作用の評価には二腎性ゴ一 ノレ ド プ ラ ッ ト .（
    [0068] Go l db l a t t ) 高血圧ラ ッ ト を 1 群当り 6 0 匹用 いた。 この腎性高血圧ラ ッ ト は次のよ う に して作製し ft ： 8 週令の STDウ ィ ス タ ー系雄性ラ ッ ト の左腎動脈 をエ ー テ 麻酔下に銀製ク リ ッ プ （ 内径 0. 2 0 丽 ） で
    [0069] OMPI
    [0070] 、 : WIPO 狭窄し、 右腎および腎動脈はそのま ま と した。 飲料水 と して水道水を給与 した。
    [0071] ( a ) 慢性期の腎性高血圧ラ ッ 卜 における降圧効果 片腎動脈狭窄後 2 〜 4 力 月経過 し、 テ ィ ノレ · プ レ チ ス モ ク、、 ラ フ 法 t a i I - p i e thy smog ra ph i c me t h od) で測定 した血圧値が約 2 1 0 丽 H の ラ ッ ト を用いた ( こ の よ う な ラ ッ ト に、 0. 5 % ト ラ ガ ン ト 水溶液に懸濁 した試験化合物を 3 0 ^ ！ ¾z Z 日の用量で 1 日 1 回、 7 日 間にわ た り 経口投与した。 連続投与開始前および 連続投与期間中の各投薬直前にテ ィ ノレ · プ レ チ ス モ グ ラ フ法で無麻酔下に血圧を測定 した。 更に投薬中止後
    [0072] 3 および 5 日 目 に血圧を測定した
    [0073] 投薬開始前の血圧値を基準と し、 この値と各 日 の投 薬前 （ 投薬後 2 4 時間経過 ） の血圧値との差を第 1表 に示す
    [0074] OMPI
    [0075] 、 WIPO .
    [0076] 、 - - 第 1 表 慢性期の腎性高血圧ラ ッ ト における降圧効果
    [0077]
    [0078] ( ) 急性期の腎性高血圧ラ ッ における降圧効果 片腎動脈狭窄当日 か ら 4 週間にわたって試験化合物 を投与 し、 高血圧抑制作用を検討 しえ。
    [0079] 試験化合物は 0. 5 % ト ラ ガ ン ト 水溶液に懸濁 し、 1
    [0080] O O W / I^ 日の用量で 1 日 1 回経口投与 した。 コ ン ト ロ ー ル群には 0. 5 % ト ラ ガ ン ト 水溶液のみを与えた < 腎動脈狭窄直前な ら びに狭窄後 1 , 2 ， 3 および 4 週目 における血圧値を第 2 表に示す。 ま た、 各時点に おける コ ン ト 口 一ノレ群と試験化合物投与群の血圧値の 差を力 ッ コ 内に示す。 - -
    [0081] 2 急性期の腎性高血圧ラ ッ ト における降圧効果
    [0082]
    [0083] 第 1 表および第 2 表か ら 明 らかな よ う に、 本発明の 化合物 Aおよび： Bは、 慢性期および急性期の腎性高血 圧 ラ ッ ト にお て対照化合物 2 とほぼ同程度の抗高血 圧作用を示 した。 一方、 対照化合物 1 は明ら かな抗高 血圧作用を示さ なかった。
    [0084] 試験例 2. ニ ン抑制作用 （ in v i vo)
    [0085] 試験例 1 ( a ) と 同条件の慢性期のゴ ー ド ブラ ッ ト 腎性高血圧ラ ッ ト を 1 群当り 7 匹用いた。 0. 5 % ト ラ ガ ン ト 水溶液に懸濁 した試験化合物を 1 0 O W Z K
    [0086] / 日の用量で 1 日 1 回、 3 週間にわ た り経口投与 した，
    [0087] ― OMPI ^WIPO 3 週後、 明 らかな血圧降下を確めたの ち無麻酔下に採 血 し、 血漿中の レ ニ ン活性およびレ ニ ン濃度をエ ン ド ク ひ ノ ロ ジィ （Endo c r i no l ogy ) 、 第 9 0 卷 （ 1 9 7 2年 ） 、 第 4 2 2 〜 4 3 0 頁に記載の方法に準 じて 測定 した。
    [0088] 0. 5 % ト ラ ガ ン ト 水溶液のみを与えた腎性高血圧ラ ッ ト およ び同週令の S TD ウ ィ ス タ ー系の正常血圧ラ ッ ト に ける血漿 レ ニ ン活性およびレ ニ ン濃度を比較 対照と し、 試験化合物投与群の測定値を第 3 表に示す. 第 3 表 レ ニ ン抑制作用 （ in v i vo )
    [0089]
    [0090] * 生成ア ン ジ ォ テ ン シ ン I の濃度を表わす
    [0091] ** 平均値 ±標準誤差を表わす
    [0092] 第 3 表から明 らかな よ う に、 本発明の化合物 Aおよ び Bは、 腎性高血圧ラ ッ ト の血漿 レ ニ ン活性およびレ ニ ン濃度を正常ラ ッ ト の レ ベ 近 く まで低下させ、 そ の効力は対照化合物 2 よ り も はるかに強い も の であつ 試験例 3. 毒 性
    [0093] 1 群 1 0 匹の S T D ウ ィ ス タ ー系雄性ラ ッ ト に、 0.5
    [0094] % ト ラ ガ ン ト 水溶液に懸濁 した試験化合物を 1 0 Q
    [0095] / ノ 日 の用量で 1 日 1 回 3 0 日間にわ り 経口投与 し、 亜急性毒性を検討 した。
    [0096] 投薬開始日 と第 3 0 日 目における体重の測定値およ び体重増加量を第 4 表に示す。 更に、 0. 5 % ト ラ ガ ン ト 水溶液のみを投与 したコ ン ト ロ ー ノレ群の体重増加量 を 1 0 0 と して箕出 した、 各投与群の体重増加量を相 対値と して示す
    [0097] 第 4 表 亜急性毒性 （ 1 0 0^ /日 3 0日間経口投与）
    [0098]
    [0099] * 平均値 ±標準誤差を表わす c
    [0100] _OMPI WIPO 第 4 表か ら明 ら かなよ う に、 対照化合物 2 が ラ ッ ト の体重増加を抑制 したのに対 して、 本発明の化合物 A および Bは体重増加を抑制 しなかつ 。
    [0101] 更に、 S T D ウ ィ ス タ ー系雄性ラ ッ ト を用 た急性 毒性試験において、 化合物 Aおよ び Bの経口投与時の LD 5 0 は ずれも 1 ^ ^以上であった。
    [0102] 上記実験結果から 明 ら かなよ う に、 式 （ I ) の化合 物およびその生理的に許容さ れる塩類は優れた抗高血 圧作用と共に、 レ ニ ン抑制作用を併有 し、 かつ毒性も 弱い。 したがって、 抗高血圧剤と して ヒ ト を含む哺乳 動物の高血圧症の治療な らびに高血圧性心血管合併症 の予防および治療に用いる こ とができ る。 その投与形 態と しては、 経口投与、 非経口投与あ るいは経直腸投 与のいずれでも よ いが、 経口投与が好ま し 。 式 （ I ) の化合物ま たはその生理的に許容さ れる塩類の投与 量は、 化合物の種類、 投与方法および息者の症状 . 年 令等によ り 異なるが、 ヒ ト に対する 1 日 当り の投与量 は、 2 〜 4 0 ^ 体重、 好ま し く は 4 〜 2 0 1^ 体重であ り 回ま たは数回に分けて投与される
    [0103] 式 〔 I ) の化合物およびその生理的に許容さ れる塩 類は、 通常、 その有効かつ非毒性量を含有す.る医薬組 - - 成物の形で息者に投与される。 こ の組成物は、 式 （ I ) の化合物ま たはその生理的に許容される塩類を—製剤 用担体と混合して調製される。 製剤用担体と しては、 製剤分野において常用さ れ、 かつ式 （ I ) の化合物ま たはその塩類と反応 しない物質が用 られる。 その具 体例と しては、.乳糖、 デ ン プ ン 、 白耱、 結,晶セ ノレ ロ ー ス 、 カ ノレボ キ シ メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス ナ ト リ ウ ム 、 力 7レポ キ シ メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス カ ノレ シ ゥ ム 、 メ チ ノレセ ノレ ロ ー ス 、 ゼ ラ チ ン 、 了 ラ ビ 了 ゴ 、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレセ ノレ 口 一 ス 、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ メ チ ゾレ セ ノレ 口 一 ス 、 ポ リ ビ ニ ル ピ ロ リ ド ン 、 軽質無水ケ ィ 酸、 ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ゥ ム 、 タ ノレ ク 、 酸ィ匕チ タ ン 、 ソ ル ビ タ ン脂肪酸 エ ス テ ノレ 、 飽和脂肪酸グ リ セ リ ン エ ス テ ノレ 、 マ ク 口 ゴ — ノレ 、 プ ロ ピ レ ン グ リ コ 一 ノレ および水等があげられる。 医薬組成物は、 錠剤、 カ プ セ 剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 シ ロ ッ プ剤、 坐剤ま は注射剤等の剤形をと り う る。 こ れらの製剤は常法に従って調製される。 なお 液体製剤にあっては、 用時、 水ま は他の適当な媒体 に溶解ま たは懸濁させる形で あって も よい。 ま た錠剤 は周知の方法でコ ーテ ィ ン グ しても よ 。
    [0104] これら組成物は、 通常、 活性成分と して、 式 （ I )
    [0105] OMPI WWIIPPOO - - の化合物ま たはその生理的に許容される塩類を 0. 5 % 以上、 好ま し く は 1 0 〜 7 0 %の割合で舍有する こ と ができ る。 こ れら組成物はま た治療上有効な他の化合 物を含有 していても よ い。
    [0106] 発明を実施する ための最良の形態
    [0107] 本発明を更に具体的に説明するために、 以下に実施 例およ び参考例をあげるが、 本発明はこ れら実施例に 限定さ れる も の ではない.
    [0108] 実施例
    [0109] 3 一 Γ 4 - ( 4' - ク ロ 口 ペ ン ジ ノレ オ キ シ ） フ エ ノ キ シ J プ ロ ピ ノレ ホ ス ホ リ スレ エ タ ノ 一 ノレ ァ ミ ン
    [0110] 3 - 〔 4 - ( 4' - ク ロ 口 ペ ン ジ ノレ オ キ シ ） フ エ ノ キ シ 〕 - 1 - プロノヽ0 ノ ー ノレ 1 4. 7 ^ ( 0. 0 5 モ ヌレ ） に乾 燥ク ロ 口 ホ スレ ム 7 と無水ピ リ ジ ン 1 8 m を加え、 氷冷下攪拌 しながら、 2 - ( N - フ タ ノレ イ ミ ド ） ェ チ ル燐酸ジ ク ロ リ ド 2 0 9 ( 0. 0 6 5 モ ノレ ） の乾燥ク ロ 口 ホ ム 1 0 O mi溶液を 1 時間にわ たり 徐々に滴下す る。 滴下終了後、 1 5 分間氷冷 しながら攪拌 したのち 室温に も どして 6 時間攪拌 し、 次いで一夜放置する。
    [0111] 反応液をク ロ 口 ホ ム で希釈 し、 飽和食塩水で 3 回洗 浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥後、 減圧濃縮 して粗
    [0112] OMPI
    [0113] /,, WIPO . 製の 3 - 〔 4 - ( 4 - ク ロ ロ べ ン ジ ノレ オ キ シ ） フ エ ノ キ シ 〕 プ ロ ビ ノレ 2 - ( - フ タ ノレ イ ミ ド ） ェ チ ノレ ホ ス フ エ 一 ト 2 3 を油状物質と して得る。
    [0114] に得られたフ タ ノレイ ミ ド体にメ タ ノ ー ノレ 2 0
    [0115] ^と 1 0 0 % ヒ ド ラ チ ン ヒ ド ト 3 ； ^を加え、 攪拌 しながら 2 時間加熱還流させる。 冷後、 反応液を减圧 濃縮 し、 残渣にク ロ 口 ホ ル ム を適量加える。 析出沈澱 物を泸去 したのち、 泸液を减圧濃縮し、 残渣を シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム ク ロ マ ト ク フ ィ で精製する ク a ϋ ホ ノレ ム メ タ ノ ノレ （ で溶出 し、 目的物を 含む部分.を集めて適量ま で减圧濃縮し のち冷却する 析出結晶を炉取 し、 メ タ ノ ー ノレ よ り再結晶 して目的物 7. 9 （ 収率 4 5 % ) を得る。 融点 2 0 0 〜 2 0 4 。C 元素分析値 Ci8H2 3Cl N06P と して
    [0116] 計算値 ^) : C 5 1. 8 7 , H 5. 8 0 , C 1 8. 5 1 ,
    [0117] N 3. 3 6 ， P 7. 4 3
    [0118] 実験値 (¾ ： C 5 1. 3 7 , H 5. 6 5 ， C 1 8. 8 2
    [0119] N 3. 3 4 , P 7. 7 2
    [0120] 実施例 2
    [0121] 3 - 「 4 - ( 4' - フ ノレ 才 ロ ペ ン ジ ノレ オ キ シ ） フ エ ノ キ シ 〕 プ 口 ピ ノレ ホ ス ホ リ レ エ タ ノ 一 ノレァ ン
    [0122] O PI 3 - 〔 4 - ( 4' - フ ノレ オ 口 ベ ン ジ ル ォ キ シ ） フ エ ノ キ シ 〕 - 1 - プ ロ ノ、0ノ ー ノレ 1 8 9 ( 0. 0 6 5 モ ノレ ） に 乾燥ク ロ ロ ホ /レ ム 7 と無水ピ リ ジ ン 2 O m を加え. 氷冷下攪拌 しながら、 2 - ( N - フ タ ノレイ ミ ド ） ェチ ル燐酸ジ ク ロ リ ド 3 0. 8 （ 0. 1 モ ノレ ） の乾燥ク ロ 口 ホ レ ム 6 溶液を 4 5 分にわたり 徐々に滴下する。 は下、 実施例 1 の第 1 パ ラ グ ラ フ と同様に反応 · 処理 して、 粗製の 3 - 〔 4 - ( ^ - フ ルォ口 べン ジ ルォキ シ ） フ エ ノ キ シ Ί プ ロ ピノレ 2 - ( N - フ タ ノレ イ ミ ド ） ェチ レホ ス ト 2 8 ^ を油状物質と して得る
    [0123] こ こ に得 られたフ タ ノレイ ミ ド体に メ タ ノ ーノレ 1 5 0 m£ と 1 0 0 % ヒ ド ラ チ ン ヒ ド ラ 一 ト 3. を加え、 攪 拌 しながら 2 時間加熱還流させる。 冷後、 反応液を减 圧濃縮 し、 残渣にク ロ 口 ホ ル ム を適量加える。 析出沈 澱物を泸去したのち、 炉液を减圧濃縮 し、 残渣を シ リ カ ゲノレカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ーで精製する。 ク ロ 口 ホ ノレ ム 《 メ タ ノ 一 ノレ （ 9 V/V ) で溶出し, 目的物を含む部分を集めて適量ま で减圧濃縮 した のち 冷却する。 析出結晶を泸取 し、 メ タ ノ ー よ り 再結 曰
    [0124] B曰 して目的物 7. 8 9 ( 収率 3 0 % ) を得る。 融点 2 2 0
    [0125] 2 2 4 °C
    [0126] REA
    [0127] OMPI
    [0128] W1PO 元素分析値 C1 8H2 3FN06 P と して
    [0129] 計算値 ： C 5 4. H 5. 8 0 , F 4. 7 6
    [0130] N 3. 5 P 7. 7 5
    [0131] 実験値 ( ： G 5 3. 8 8 , H 5. 8 0 , F . 7 8
    [0132] N 3. 5 7 P 7. 5
    [0133] 実施例 3
    [0134] 3 - Γ 4 _- ^ ク ロ 口 べ _ン ジ _ノレォキ _シ ） _フ _ェ ノ' キ シ 〕 プ ロ-ピノレホス ホ _リノレェ タ ノ 一 ノレ ァ _ミ _ン
    [0135] 3 - C 4 - ( 4' - ク ロ 口 べ ン ジ ノレ オ キ シ ） フ エ ノ キ シ 〕 - 1 - プ ロ ノ、0ノ 一 ノレ 2. 9 3 （ 0. 0 1 モ ノレ ） と 2 - ( N - フ タ ノレ イ ミ ド ） ェ チ ノレホ ス フ エ 一 ト 3. 6 1 9 ( 0. 0 1 モ ） を無水 ピ リ ジ ン 6 0 に溶解し、 攪拌 下にジ シ ク 口 へキ シ ノレ カ ^ポ ジ ィ ミ ド 6. 2 4 9 ( 0. 0 3 モ ） を加える。 室温で 7 時間攪拌したのち一夜放 置する。 析出沈澱物を ^去 したのち、 炉液を减圧濃縮 し、 残渣を シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー で精 製する。 ク ロ ロ ホ ノレ ム ' メ タ ノ ー ノレ （ 9 ： 1 /V) で 溶出する部分を集め、 减圧濃縮 して 3 - 〔 4 - ( 4' - ク ロ 口 べ ン ジ ノレ オキ シ ） フ エ ノ キ シ 〕 プ ロ ピ ノレ 2 - ( N - フ タ ノレイ ミ ド ） ェ チ ノレホ ス フ エ 一 ト 3. 1 ^ を得る
    [0136] こ こ に得 ら れたフ タ ノレ イ ミ ド体に メ タ ノ 一 ノレ 5 0 m£
    [0137] O PI
    [0138] 曹 O -, - — と 1 0 0 % ヒ ド ラ チ ン ヒ ド ラ ー ト 0. を加え、 攪拌 しながら 2 時間加熱還流させる。 は下、 実施例 1 の第
    [0139] 2 パ ラ グ ラ フ と 同様に処理 して目的物 0. 9 ダ （ 収率 4
    [0140] 0 % ) を得る。 融点 2 0 2 0 4 °C
    [0141] 実施例 4
    [0142] 3 - 〔 4 - ( ^ - ク ロ 口 べ ン ジ レ オ キ シ ） フ エ ノ キ シ _〕 プ ロ ピ ノレ ホ ス _ホ―リ ルエ タ ノ 一 ル ァ _ミ ン塩酸塩
    [0143] 3 - C 4 - ( - ク ロ 口 べ ン ジ ノレ オ キ シ ） フ エ ノ キ シ 〕 プ ロ ピ ノレ ホ ス ホ リ ノレ エ タ ノ 一 ノレ ア ミ ン 5 を乾燥
    [0144] 5 % メ タ ノ ー ノレ性塩化水素 8 に溶解する。 こ の溶 液を减圧濃縮 し、 残渣を メ タ ノ 一 ノレ よ り 再結晶 して目 的物 5 9 ( 叹率 9 3 % ：) を得る。 融点 1 5 9 〜 1 6 1
    [0145] °C
    [0146] 元素分析値 Ci 8H2 3C1 N06P .HC1 と して
    [0147] 計算値 ） ： C 4 7. 8 0 ， H 5. 3 5 , C1 5. 6 9
    [0148] N 3. 1 , P 6. 8 4
    [0149] 実験値（¾ : C 4 7. 2 4 , H 5. 3 6 , C1 1 5. 9 ·9 ，
    [0150] Ν 3. 3 5 , Ρ 6. 6 0
    [0151] 上記実施例と 同様に反応 · 処理 して、 3 - 〔 4 - (
    [0152] 4' - フ ノレ オ 口 べ ン ジ ノレ オ キ シ ） フ エ ノ キ シ プ ロ ピ ノレ ホ ス ホ リ ノレ エ タ ノ 一 ノレ ァ ミ ン塩酸塩を得る。 融点 146 o讀
    [0153] ん WIPO , . 4 8 °C
    [0154] 元素分析値 Ci 8H23 FN06P *HC1 と して
    [0155] 計算値 ） ： C 4 9. 6 1 , H 5. 5 5 ， F 4. 3 6 ，
    [0156] N 3. 2 1 , P 7. 1 0 ， CI 8· 2 6 実験値 ） ： C 4 9. 5 1 , H 5. 7 4 ， F 4. 3 9 ，
    [0157] N 3. 4 7 , P 6. 9 9 , C 1 8. 2 6 実施例 5
    [0158] 3 - C 4 - ( 4' - ク ロ 口 ペ ン ジ ノレ オ キ シ ） フ エ ノ キ シ 〕 プ ロ ピ ノレ ホ ス ホ リ ノレ エ タ ノ 一 ノレ ア ミ ン の ナ ト リ ウ ム ¾
    [0159] 3 - L 4 - ( 4' - ク ロ 口 べ ン ジ ノレ オ キ シ ） フ エ ノ キ シ 〕 プ ロ ピ ノレ ホ ス ホ リ ノレ エ タ ノ 一 ノレ ア ミ ン 4. 2 （ 0. 0 1 モ ノレ ） を水酸化 ナ ト リ ウ ム 0. 5 ^ ( 0. 0 1 2 モ ル ) を含む 5 0 %メ タ ノ 一 ノレ 8 に溶解する。 こ の溶 液を减圧濃縮し、 残渣をメ タ ノ 一 ノレ よ り再結晶 して目 的物 3. 8 （ 収率 8 6 % ) を得る。 融点 1 6 9 7
    [0160] 。C
    [0161] 元素分析値 Ci 8 H22 ClNNaOe P と して
    [0162] 計算値^ : C 4 9. 3 8 , H 5. 0 7 , C1 8. 0
    [0163] N 3. 2 0 , a 5. 2 5 ， Ρ 7. 0 7
    [0164] 実験値％ : 4 9. 1 8 ， £1 5. 2 9 , 1 8. 3 6
    [0165] OMFI N 3. 2 , Na 5. 4 8 , P 6. 9 2
    [0166] 上記実施例と同様に反応 ， 処理 して、 3 - 〔 4 - ( 4' フ ノレ オ 口 ペ ン ジ ノレ オ キ シ ） フ エ ノ キ シ 〕 プ ロ ピ ノレ ホ ス ホ リ ル エ タ ノ ー ノレ ア ミ ン の ナ ト リ ウ ム塩を得る 参考例
    [0167] 3 一 Γ _4 _( _4' - _ク_口 口 ベ ン ジ ゾレ オ-キ シ ）—フ エ ノ キ シ 〕 - 1 - プロパ ノ 一 ノレ （ 実施例 1 およ び 3 に ける 出発物質 ）
    [0168] 4 - ( 4' - ク ロ 口 べ ン ジ ノレ オ キ シ ） フ エ ノ /レ 2 3. 5 （ 0. 1 モ ノレ ） と 3 - ク ロ 口 - 1 — プ ロ ノヽ0 ノ 一 ノレ 3 3. 2 （ 0. 3 5 モ ノレ ） と を水酸化 ナ ト リ ウ ム 1 6 タ （ 0.4 モ ル ） を舍む 5 0 % メ タ ノ 一 ル 1 5 0 ^に加え、 . 攪拌 しながら 6 時間加熱還流させる。 反応液を永冷 し. 析出結晶を炉取し、 エ タ ノ ー ル よ り 再結晶 して目的物 3 4 （ 収率 6 1 % ) を得る。 融点 9 9 0 0 。c 元素分析値 Ci 6H1 7C103 と して
    [0169] 計算値 ） ： C 6 5. 6 4 , H 5. 8 5 ， C1 1 2. 1 1 実験値^ : C 6 5. 7 6 ， H 5. 6 1 , C1 1 2. 0 1 参考例 2
    [0170] __3 _C_4 - ( / -—フ—ノレ才 ロ ベ ン ジ ノレ ォ キ シ ） フ エ ノ キ シ 〕 - 1 - プロパノ ー ノレ （ 実施例 2 における出発物 質 ）
    [0171] ァ セ ト ン 1 0 と水 2 5 の混液に水酸化ナ ト リ ウ ム 1 2. 飞 9 ( 0. 3 1 7 モ ノレ ） を溶解 し、 次いで こ れに 4 - フ クレ オ 口 ペ ン ジ ノレ ブ ロ ミ ド 6 0 C 0. 3 1 7 モ ノレ ） と ヒ ド ロ キノ ン 3 9. 6 （ 0. 3 6 モ ノレ ） を加え、 攪拌 しながら 6 時間加熱還流させる。 冷後、 不溶物を 泸去 し、 泸液を適量まで减圧濃縮する。 析出結晶を泸 取 し、 イ ソ プロパ ノ 一 ノレ よ り再結晶 して 4 - ( 4 - フ ノレォ ロ ペ ン ジ ノレ オキ シ ） フ エ ノ 一 ノレ 2 4 9 ( 収率 3 5 % ) を得る。 融点 1 2 3 〜 ： L 2 4 °C
    [0172] 元素分析値 C i sH uFOs と して
    [0173] 計算値 ¾ : C 7 1. 5 5 , H 5. 0 8 ， F 8. 7 1
    [0174] 実験値^) : C 7 l. 7 7 ， H 5. 2 2 , F 9. 0 7
    [0175] こ こ に得 ら れた フ エ ノ 一 ノレ体 2 1. 8 9 ( 0. 1 モ ノレ ） と 3 - ク ロ 口 - 1 — プ ロ ノヽ0 ノ ー ノレ 3 3. 2 （ 0. 3 5 モ ノレ ） とを水酸化ナ ト リ ウ ム 1 6 9 ( 0. 4 モ ノレ ） を含む 5 0 % メ タ ノ ー ノレ 1 5 O m に加え、 攪拌しなが ら 6 時 間加熱還流させる。 反応液を氷冷し、 析出結晶を泸取 し、 8 0 %エ タ ノ ーノレ よ り再結晶 して目的物 2 0. 5 ダ
    [0176] ( 収率 6 7 % ) を る 0 0 2 °C
    [0177] 元素分析値 Ci 6Hi 7F03 と して
    [0178] ΟΜΡΙ - - 計箕値 ¾ : C 6 9. 5 5 , H 6. 2 0 ， F 6. 8 8
    [0179] 実験値^ : C 6 9. 7 8 , H 6. 3 5 ， F 7. 1 3
    [0180] 実施.例 6
    [0181] 錠剤 1,0 00錠当り 3 -〔 4 - ( 4に クロ 口ペンジノレオキシ ） フエノキ シ 〕プロ ピ ホスホリ ゾレエタノ一ノレァミ ン塩酸塩 5 0 9 ト ウ モ ロ コ シ デ ン プ ン 1 8 9 乳 糖 … 4 5
    [0182] 結晶セ ル ロ ー ス 3 0 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ /レセ ノレ ロ ー ス 5 9 軽質無水ケィ酸 1
    [0183] ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 1 9 常法に従って、 上記各成分を混和 し、 顆粒状と し、 圧縮成型 して 1 錠 1 5 0 ^の錠芯 1, 0 0 0 錠を調製す る。 次 で 、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ メ チ ノレ セ ,レ ロ ー ス 、 タ ク 、 酸化チ タ ン お よ び ソ ノレ ビ タ ン脂肪酸エ ス テ ノレ を用い、 常法に従'つて剤皮を施しフ ィ レ ム コ 一 テ ィ ン グ錠とする。
    [0184] 実施例 7
    [0185] —力プセノレ剤 1， 0 0 0'個 り
    [0186] 3 -〔 4 - ( 4にクロ口べンジ /レオキシ） フエノキシ〕
    [0187] OMPI WIPO プ口 ピルホスホ リノレエタノ一ノレァミ ン 0 0 9 ト ウ モ ロ コ シ デ ン プ ン 6 6 乳 糖 5 0 9
    [0188] 晶セ ノレ 口 ス 3 0 軽質無水ゲ イ 2 9 ス テ ア リ ン酸 マ グ ネ シ ウ ム 2 9
    [0189] 常法に従って、 上記各成分を混和 し、 顆粒状と した も のを カ プ セ ル 1, 0 0 0 個に充てんし、 1 個 2 5 0 の カ プ セ ル剤を調製する。
    [0190] 実施例 8
    [0191] 3 - 〔 4 - ( 4 - フ ノレオ 口 ベ ン ジ ル ォ キ シ ） フ エ ノ キ シ 〕 プロ ピノレ ホ ス ホ リ ノレエタ ノ 一 ゾレ ア ミ ンま たはそ の塩酸塩を用い、 実施例 6 およ び 7 と 同様に処理 して. 錠剤およびカ プ セ ル剤を得る。
    [0192] 産業上 の利用可能性
    [0193] 上のよ う に、 本発明の式 （ I ) の化合物およびそ の生理的に許容される塩類は、 抗高血圧剤と して高血 圧症の治療な ら びに高血圧性心血管合併症の予防およ び治療に有用である。
    [0194] OMPI
    权利要求:
    Claims
    請 求 の 範 囲
    ―.般式 （ I )
    o C I ) CH2 CH2NH2
    (式中 、 xはハ ロ ゲ ン原子を意味する ）
    で表わされる化合物ま たはその生理的に許容さ れる塩 類。
    2. 該化合物が、 式
    O
    C 1 2
    OH で表わさ れる 3 一 〔 4 - ( 4' - ク ロ ロ ペ ン ジ ノレ オ キ シ ) フ エ ノ キ シ 〕 プ ロ ピノレ ホ ス ホ リ ノレ エ タ ノ ノレ ア ミ ン ま たはその生理的に許容される塩類であ る請求の範囲 第 1項記載の化合物。
    3. 該化合物が、 式 -OCH2CH2 H2
    OH で表わ さ れる 3 - 〔 4 - ( 4' - フ クレ オ 口 べ ン ジ ノレォ キ シ ） フ エ ノ キ シ 〕 プ ロ ピ ノレ ホ ス ホ リ ノレェ タ ノ 一 ノレア ミ ンま たはその生理的に許容される塩類である請求の範 囲第 1 項記載の化合物
    4. 一般式 （ F' )
    O
    -C¾ )3 -O-P-OCH2 c¾ z ( ）
    OH
    ( 式中、 xはハ ロ ゲ ン原子を意味 し、 z は保護さ れた 第一ア ミ ノ 基を意味する ）
    で表わ される化合物における第一ァ ミ ノ 基の保護基を 離脱させ、 そ して所望によ り 得 ら れ 化合物をその生 理的に許容される塩類に変換する こ と を特徴とする、
    —般式 （ I )
    ( 式中、 xは前掲に同 じ ものを意味する ）
    で表わされる化合物ま たはその生理的に許容さ れる塩 類の製造方法。
    5. 一般式 （ H )
    f _OMPI ( 式中、 xはハ ロ ゲ ン 原子を意味する ）
    で表わさ れる化合物と一般式 （ m )
    o
    II
    γ 一 P 一 OCH2 CH Z ( π )
    Y
    ( 式中、 Υはハ ロ ゲ ン原子ま は ヒ ド ロ キ シ基を意味 し、 ζは保護さ れた第一ア ミ ノ 基を意味する ）
    で表わさ れる化合物 とを反応させて一般式 （ w )
    O ( W )
    CH20 -OCH2CH2Z
    Y
    ( 式中、 X ， Y および zは前掲に同 じ ものを意味する
    で表わ される化合物を得、 Yがハ ロ ゲ ン原子である化 合物が得ら れた場合には の化合物を緩和な条件下 に加水分解 して一般式 （ If )
    X _7-0Η2Ο
    OH
    ( 式中、 xおよび zは前掲に同 じ ものを意味する ） で表わされる化合物に変換させたのち、 式 （ IT ) の化
    OMPI - ノ 合物に ける第一ア ミ ノ 基の保護基を離脱させ、 そ し て所望によ り得 られた化合物をその生理的に許容され る塩類に変換する こ と を特徵とする一般式 （ I )
    ( 式中、 Xは前掲に同 じ も のを意味する ）
    で表わされる化合物またはその生理的に許容される塩 類の製造方法。
    6. 般式 （ I )
    X CH
    ( 式中、 Xはハ ロ ゲ ン原子を意味する ）
    で表わさ れる化合物ま たはその生理的に許容される塩 類およ び製剤用担体 ¾含有する医薬組成物。
    7. 式 （ I ) の化合物が 3 - 〔 4 - ( 4' - ク ロ 口 べ ン ジ ノレ オ キ シ ） フ エ ノ キ シ 〕 プ ロ ピ ホ ス ホ リ ノレ エ タ ノ 一 ノレア ミ ンである、 請求の範囲第 6 項記載の医薬組 成物。
    8. 式 （ I ) のィ匕合物が 3 - 〔 4 - ( 4' - フ ノレ オ 口
    OMPI
    wiPO ベ ン ジ ルォ キ シ ） フ エ ノ キ シ 〕 プ ロ ピ ルホ ス ホ ノレ ェ タ ノ ー ノレ ア ミ ンである、 請求の範囲第 6項記載の医薬 組成物
    9. 一般式 （ I )
    ( 式中、 xはハ ロ ゲ ン原子を意味する ）
    で表わさ れる化合物ま たはその生理的に許容される塩 類の抗高血圧剤と しての用途
    ΟΜΡΙ
    /χ. WIPO <»
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    JPS5540651A|1980-03-22|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1980-04-03| AK| Designated states|Designated state(s): DK US |
    1980-04-03| AL| Designated countries for regional patents|Designated state(s): CH DE FR GB NL SE |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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